BMJ - Vaccini e cure Covid-19: dobbiamo avere i dati grezzi, ora.

 

Peter Doshi, professore all'Università del Maryland ed editore associato del British Medical Journal, (che già aveva denunciato con forza la mancanza di trasparenza nelle sperimentazioni alla base dei vaccini Covid e soprattutto la sparizione del gruppo di controllo, vedi qui  e qui) in questo nuovo articolo sul BMJ ricorda come lo scandalo del Tamiflu sembrava aver insegnato a caro prezzo l'importanza della trasparenza dei dati sulla cui base si impostano le politiche sanitarie. Dopo un decennio, ci troviamo di fronte alla stessa opacità e collusione delle autorità di regolamentazione, cosa assolutamente intollerabile tanto più quando si tratta di politiche sanitarie imposte a livello di massa. 

 

Peter Doshi, 19 gennaio 2022

I dati dovrebbero essere pienamente e immediatamente disponibili per un controllo pubblico

Un decennio fa, nel mezzo di una diversa pandemia, dalle pagine di The BMJ emerse che i governi di tutto il mondo avevano speso miliardi per accumulare antivirali per l'influenza che non avevano dimostrato di ridurre il rischio di complicazioni, ricoveri ospedalieri o morte. La maggior parte delle sperimentazioni alla base dell'approvazione e dello stoccaggio di oseltamivir (Tamiflu) da parte dei governi erano state sponsorizzate dal produttore; la maggior parte erano inedite, quelle pubblicate erano scritte da ghostwriter pagati dal produttore, le persone elencate come autori principali non avevano avuto accesso ai dati grezzi e gli accademici che avevano richiesto l'accesso ai dati per un'analisi indipendente avevano ottenuto un rifiuto. (1,2,3,4)

La saga del Tamiflu ha portato a un decennio di attenzione senza precedenti sull'importanza della condivisione dei dati degli studi clinici.(5,6) Battaglie pubbliche per i dati delle aziende farmaceutiche (7,8), campagne di trasparenza con migliaia di firme (9,10), requisiti rafforzati di condivisione dei dati delle riviste (11,12), impegni espliciti da parte delle aziende a condividere i dati (13), nuovi portali di siti Web per l'accesso ai dati (8) e politiche di trasparenza da parte delle autorità di regolamentazione dei medicinali (14,15), tutto questo sembrava l’alba di una nuova era nella trasparenza dei dati.

Progressi ne sono stati fatti, ma chiaramente non abbastanza. Gli errori dell'ultima pandemia sono stati ripetuti. La memoria è corta. Oggi, nonostante il lancio globale di vaccini e trattamenti contro il covid-19, i dati dei partecipanti alle sperimentazioni per questi nuovi prodotti rimangono anonimi e inaccessibili a medici, ricercatori e pubblico, e probabilmente rimarranno tali per gli anni a venire(16). Questo è moralmente indifendibile per tutte le sperimentazioni, ma soprattutto per quelle che coinvolgono importanti interventi di sanità pubblica.

 

Un ritardo inaccettabile

La sperimentazione fondamentale del vaccino covid di Pfizer è stata finanziata dall'azienda e progettata, condotta, analizzata e scritta dai dipendenti Pfizer. La società e le organizzazioni di ricerca a contratto che hanno condotto la sperimentazione detengono tutti i dati (17). E Pfizer ha affermato che non inizierà a ricevere richieste di dati della sperimentazione fino a maggio 2025, 24 mesi dopo la data di completamento dello studio primario, che è specificata essere, su ClinicalTrials.gov, il 15 maggio 2023 (NCT04368728).

La mancanza di accesso ai dati riguarda tutti i produttori di vaccini (16). Moderna afferma che i dati "potrebbero essere disponibili... con la pubblicazione dei risultati finali dello studio nel 2022"(18). I set di dati saranno disponibili "su richiesta e soggetti a revisione una volta completato lo studio,” che ha una data di completamento stimata del 27 ottobre 2022 (NCT04470427).

AstraZeneca può essere pronta a ricevere richieste di dati da molti dei suoi grandi studi di fase III a partire dal 31 dicembre 2021(19), ma in realtà ottenere effettivamente i dati potrebbe richiedere molto tempo. Come spiega il suo sito Web, "le tempistiche variano in base alla richiesta e possono richiedere fino a un anno dalla presentazione completa della richiesta" (20).

I dati fondamentali relativi alle terapie covid-19 sono altrettanto difficili da trovare. I rapporti pubblicati dello studio di fase III di Regeneron sulla sua terapia con anticorpi monoclonali REGEN-COV affermano chiaramente che i dati a livello dei partecipanti non saranno resi disponibili ad altri (21). Se il farmaco fosse approvato (e non solo autorizzato per l'emergenza), la condivisione "sarà presa in considerazione". Per remdesivir, il National Institutes of Health degli Stati Uniti, che ha finanziato la sperimentazione, ha creato un nuovo portale per condividere i dati (https://accessclinicaldata.niaid.nih.gov/), ma il dataset offerto è limitato. Un documento allegato spiega: "Il set di dati longitudinali contiene solo un piccolo sottoinsieme degli obiettivi del protocollo e del piano di analisi statistica".

Ci ritroviamo con delle pubblicazioni, ma con nessuna possibilità di accesso ai dati sottostanti sulla base di una ragionevole richiesta. Tutto questo è preoccupante sia per i partecipanti allo studio, che per i ricercatori, i medici, i redattori di riviste, i responsabili politici e il pubblico. Le riviste che hanno pubblicato questi studi di base potrebbero sostenere di aver affrontato un complicato dilemma, tra il rendere rapidamente disponibili i risultati di sintesi e salvaguardare il valore etico di un accesso tempestivo ai dati sottostanti. Dal nostro punto di vista, non c'è dilemma; i dati anonimi dei singoli partecipanti provenienti da studi clinici devono essere resi disponibili per un controllo indipendente.

I direttori delle riviste, i revisori sistematici e gli autori delle linee guida di pratica clinica generalmente accedono soltanto alla pubblicazione su una rivista, ma le agenzie di regolamentazione ricevono dati molto più granulari, in quanto parti del processo di revisione normativa. Nelle parole dell'ex direttore esecutivo e ufficiale medico senior dell'Agenzia europea dei medicinali, "fare affidamento esclusivamente sulle pubblicazioni di studi clinici su riviste scientifiche prendendole come base per le decisioni sanitarie non è una buona idea ... Le autorità di regolamentazione dei farmaci sono consapevoli da lungo tempo di questa limitazione e normalmente ottengono e valutano la documentazione completa (piuttosto che le semplici pubblicazioni)”.(22)

Tra le autorità di regolamentazione, si ritiene che la Food and Drug Administration statunitense riceva i dati più grezzi ma non li pubblichi preventivamente. Dopo una richiesta formale di accesso agli atti riguardante i dati sui vaccini di Pfizer rivolta alla FDA in base alla legge sulla libertà di informazione, la agenzia si è offerta di pubblicare 500 pagine al mese, un processo che richiederebbe decenni per essere completato, sostenendo in tribunale che il rilascio al pubblico dei dati era lento a causa della necessità di revisionare prima i dati sulle informazioni sensibili (23). Questo mese, tuttavia, un giudice ha respinto l'offerta della FDA e ha ordinato la pubblicazione dei dati a una velocità di 55 000 pagine al mese. I dati devono essere messi a disposizione sul sito web dell'organizzazione richiedente (phmpt.org).

Nel pubblicare migliaia di pagine di documenti di sperimentazioni cliniche, anche Health Canada ed EMA hanno fornito un grado di trasparenza che merita riconoscimento (24,25). Fino a tempi recenti, tuttavia, i dati sono rimasti di utilità limitata, con numerose revisioni volte a proteggere i dati in cieco delle sperimentazioni. Tuttavia, da settembre 2021 (24,25) sono disponibili dei rapporti con meno revisioni e le appendici mancanti potrebbero essere rese accessibili attraverso la formale richiesta di accesso agli atti.

Anche così, chiunque cerchi il dataset dei partecipanti potrebbe rimanere deluso perché Health Canada ed EMA non ricevono o analizzano questi dati e resta da vedere come la FDA risponderà all'ingiunzione del tribunale. Inoltre, la FDA sta producendo dati solo per il vaccino Pfizer; i dati di altri produttori non possono essere richiesti fino all'approvazione dei vaccini, e i vaccini Moderna e Johnson & Johnson non sono definitivamente approvati. L'industria, che detiene i dati grezzi, non è legalmente obbligata a soddisfare le richieste di accesso di ricercatori indipendenti.

Come la FDA, e a differenza delle sue controparti canadese ed europea, l'autorità di regolamentazione del Regno Unito, l'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari, non rilascia in modo preventivo i documenti degli studi clinici e ha anche smesso di pubblicare le informazioni rilasciate in risposta alle richieste di accesso ai dati in base alla legge sulla libertà di informazione sul suo sito Web. (26)

 

Trasparenza e fiducia

Oltre all'accesso ai dati, è essenziale un processo decisionale trasparente. Le autorità di regolamentazione e gli organismi di sanità pubblica potrebbero rendere pubblici dei dettagli (27), ad esempio perché le sperimentazioni sui vaccini non siano state progettate per testare l'efficacia contro l'infezione e la diffusione di SARS-CoV-2 (28). Se le autorità di regolamentazione avessero insistito su questo risultato, i paesi avrebbero appreso prima l'effetto dei vaccini sulla trasmissione e sarebbero stati in grado di pianificare le politiche sanitarie di conseguenza. (29)

Le grandi aziende farmaceutiche sono l'industria meno affidabile (30). Almeno tre delle molte aziende che producono vaccini contro il covid-19 hanno subito procedimenti penali e civili che sono costati loro miliardi di dollari. (31) Una di esse si è dichiarata colpevole di frode (31). Altre società non hanno precedenti pre-covid . Ora la pandemia covid ha creato molti nuovi miliardari nel settore, e i produttori di vaccini hanno registrato entrate per decine di miliardi. (32)

Il BMJ sostiene politiche di vaccinazione che siano basate su solide prove. Mentre il lancio globale del vaccino continua, non può essere giustificabile o nel migliore interesse dei pazienti e del pubblico che ci si debba semplicemente fidare "del sistema", con la lontana speranza che a un certo punto nel futuro i dati sottostanti potranno diventare disponibili per un controllo indipendente. Lo stesso vale per i trattamenti per il covid-19. La trasparenza è la chiave per creare fiducia e un percorso importante per rispondere ai legittimi interrogativi delle persone sull'efficacia e la sicurezza di vaccini e trattamenti e sulle politiche di salute pubblica stabilite per il loro utilizzo.

Dodici anni fa abbiamo chiesto l'immediata pubblicazione dei dati grezzi alla base degli studi clinici.(1) Ribadiamo questa richiesta ora. I dati devono essere disponibili quando i risultati degli studi vengono annunciati, pubblicati o utilizzati per giustificare decisioni normative. Non c'è spazio per eccezioni alla regola delle buone pratiche durante una pandemia. Il pubblico ha pagato i vaccini contro il covid-19 attraverso ingenti finanziamenti pubblici alla ricerca, ed è il pubblico che si fa carico del rapporto danni benefici che accompagnano la vaccinazione. Il pubblico, quindi, ha diritto e titolo relativamente a tali dati, nonché alla formale richiesta di tali dati da parte di esperti.

Le aziende farmaceutiche stanno raccogliendo enormi profitti senza un adeguato controllo indipendente delle loro affermazioni scientifiche. (33) Lo scopo delle autorità di regolamentazione non è quello di essere dei burattini in mano alle ricche società globali e di arricchirle ulteriormente; è invece quello di proteggere la salute delle loro popolazioni. Abbiamo bisogno della completa trasparenza dei dati per tutti gli studi, ne abbiamo bisogno nell'interesse pubblico e ne abbiamo bisogno ora.

 

 

BMJ - Ricercatrice denuncia problemi di integrità dei dati nella sperimentazione del vaccino Pfizer

In un'inchiesta pubblicata sul British Medical Journal sulla base della documentazione prodotta da una ricercatrice,  risulta che gli studi clinici condotti da una società che ha collaborato con la Pfizer alla sperimentazione del  vaccino  sono stati condotti in violazione delle regole,  falsificando i dati, smascherando l'identità dei partecipanti in cieco e trascurando gli effetti collaterali.  Gravissima anche la denuncia della supervisione  quanto meno collusa della FDA, che ha ignorato la denuncia della  ricercatrice e risulta aver ispezionato solo una percentuale minima dei siti dove avveniva la sperimentazione sui vaccini. 

di Paul D Thacker, 2 Novembre 2021

La rivelazione di pratiche inadeguate da parte di una società di ricerca che ha collaborato alla sperimentazione del vaccino Pfizer contro il Covid-19 solleva interrogativi sull'integrità dei dati e sulla regolarità della supervisione. 

Nell'autunno 2020 il presidente e amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha pubblicato una lettera aperta rivolta ai miliardi di persone in tutto il mondo che stavano investendo le loro speranze in un vaccino contro il covid-19 sicuro ed efficace capace di porre fine alla pandemia. "Come ho già detto in precedenza, stiamo operando alla velocità della scienza", scriveva Bourla, spiegando al pubblico i tempi in cui ci si sarebbe potuti aspettare l'autorizzazione di un vaccino Pfizer negli Stati Uniti. (1)

Tuttavia, per i ricercatori che quell'autunno stavano testando il vaccino Pfizer in diversi siti in Texas, la velocità potrebbe essere andata a scapito dell'integrità dei dati e della sicurezza dei pazienti. Un direttore regionale che era impiegato presso l'organizzazione di ricerca Ventavia Research Group ha dichiarato al BMJ che la società ha falsificato i dati, ha smascherato i partecipanti in cieco, ha impiegato vaccinatori non adeguatamente formati ed è andata a rilento nel seguire gli eventi avversi riportati nello studio cardine di fase III di Pfizer. Il personale che ha condotto i controlli di qualità è stato sopraffatto dal volume di problemi riscontrati. Dopo aver ripetutamente informato Ventavia di questi problemi, il direttore regionale, Brook Jackson, ha inviato un reclamo tramite e-mail alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Ventavia l'ha licenziata lo stesso giorno. Jackson ha fornito al BMJ dozzine di documenti aziendali interni, foto, registrazioni audio ed e-mail.

 

 Una cattiva gestione del laboratorio

 

Sul suo sito web Ventavia si definisce la più grande società privata di ricerca clinica in Texas ed elenca i molti premi che ha vinto nei suoi lavori per conto terzi. (2)   Tuttavia,  Jackson ha detto al BMJ che, durante le due settimane in cui ha lavorato per Ventavia nel settembre 2020, ha ripetutamente informato i suoi superiori della cattiva gestione del laboratorio, dei problemi di sicurezza dei pazienti e dei problemi di integrità dei dati. Jackson è revisore esperto in studi clinici e in precedenza aveva ricoperto il ruolo di direttore operativo; prima di iniziare a lavorare con Ventavia aveva accumulato oltre 15 anni di esperienza nel coordinamento e nella gestione della ricerca clinica. Esasperata dal fatto che Ventavia non rispondesse ai problemi da lei segnalati, una notte Jackson ha raccolto diversa documentazione, scattando foto sul suo cellulare. Una foto, fornita al BMJ, mostra gli aghi gettati in un sacchetto di plastica a rischio biologico invece che in un contenitore per oggetti taglienti. Un'altra mostra materiali di confezionamento dei vaccini con i numeri di identificazione dei partecipanti alla sperimentazione lasciati in vista, potenzialmente compromettendo la ricerca in cieco. I dirigenti di Ventavia hanno poi contestato a Jackson di aver scattato quelle foto.

 

Lo studio in cieco potrebbe essere stato smascherato anche prima su scala molto più ampia. Secondo il progetto dello studio, il personale responsabile della preparazione e della somministrazione del farmaco (vaccino di Pfizer o placebo) non era in cieco. Ciò avrebbe dovuto essere fatto, per preservare il mascheramento dei partecipanti allo studio e di tutto il personale del sito, compreso il primo ricercatore. Tuttavia, Jackson ha detto al BMJ che a Ventavia le stampe di conferma dell'assegnazione dei farmaci venivano lasciate nelle cartelle dei partecipanti, accessibili al personale non in cieco. Come azione correttiva intrapresa a settembre, a due mesi dall'inizio del reclutamento dei partecipanti allo studio e con circa 1000 partecipanti già arruolati, le liste di controllo della garanzia di qualità sono state aggiornate dando istruzioni al personale di rimuovere le assegnazioni di farmaci dalle cartelle.

 

Nella registrazione di un incontro tenutosi alla fine di settembre 2020 tra Jackson e due direttori, si può ascoltare un dirigente di Ventavia spiegare che la società non era in grado di quantificare i tipi e il numero di errori riscontrati durante l'esame dei documenti della ricerca per il controllo di qualità. "Secondo me, ogni giorno c’è qualcosa di nuovo", afferma un dirigente di Ventavia. "Sappiamo che è un qualcosa di significativo."

 

Ventavia non era al passo con le richieste di inserimento dei dati, mostra un'e-mail inviata da ICON, l'organizzazione di ricerca che ha collaborato con Pfizer alla sperimentazione. In un'e-mail di settembre 2020, ICON ricorda a Ventavia che "l'aspettativa per questo studio è che tutte le query vengano esaudite entro 24 ore".  ICON  quindi evidenzia in giallo le oltre 100 query in sospeso da più di tre giorni. Gli esempi includevano due individui per i quali “il soggetto ha riportato sintomi/reazioni gravi… Secondo il protocollo, i soggetti che manifestano reazioni locali di grado 3 devono essere contattati. Si prega di confermare se è stato effettuato un CONTATTO NON PIANIFICATO e di aggiornare il modulo corrispondente in modo appropriato. Secondo il protocollo della sperimentazione sarebbe dovuto avvenire un contatto telefonico “per accertare ulteriori dettagli e determinare se una visita in loco fosse clinicamente indicata”.

 

Preoccupazioni per l'ispezione della FDA

 

I documenti mostrano che i problemi andavano avanti da settimane. In una lista della "agenda" circolata tra i leader di Ventavia all'inizio di agosto 2020, poco dopo l'inizio della sperimentazione e prima dell'assunzione di Jackson, un dirigente di Ventavia identificava tre membri dello staff del sito con cui "esaminare il problema del diario elettronico/falsificazione dei dati, ecc.” Ad uno di loro era stato "consigliato verbalmente di modificare i dati e di non annotare l'inserimento tardivo", indica una nota.

 

In diversi momenti durante la riunione di fine settembre, Jackson e i dirigenti della Ventavia hanno discusso la possibilità che la FDA si presentasse per un'ispezione (box 1). “Quando arriverà la FDA,  riceveremo almeno una sorta di lettera informativa,. . . sappiatelo", ha dichiarato un dirigente.

La mattina dopo, il 25 settembre 2020, Jackson chiamò la FDA per avvertire delle pratiche scorrette a Ventavia nella sperimentazione clinica del vaccino Pfizer. Segnalò quindi le sue preoccupazioni in una e-mail all'agenzia. Nel pomeriggio Ventavia licenziava Jackson, ritenuta "non adatta", secondo la sua lettera di licenziamento.

 

Come Jackson ha riferito al BMJ, era la prima volta che veniva licenziata nei suoi 20 anni di carriera nella ricerca.

 

I problemi sollevati

 

Nella sua e-mail del 25 settembre alla FDA, Jackson ha scritto che Ventavia aveva arruolato più di 1000 partecipanti in tre siti. Lo studio completo (registrato con NCT04368728)  ha arruolato circa 44.000 partecipanti in 153 siti che includevano numerose aziende commerciali e centri accademici. Ha poi elencato una dozzina di problemi a cui aveva assistito, tra cui:

 

- Partecipanti collocati in un corridoio dopo l'iniezione e non monitorati dal personale clinico

- Mancanza di follow-up tempestivo dei pazienti che manifestavano eventi avversi

- Deviazioni dal protocollo non segnalate

- Vaccini non conservati a temperature adeguate

- Campioni di laboratorio etichettati erroneamente e

- Presa di mira del personale per la segnalazione di questi tipi di problemi.

 

Nel giro di poche ore Jackson ha ricevuto un'e-mail dalla FDA di ringraziamento per le sue preoccupazioni e in cui la si informava che la FDA non poteva rilasciare commenti sulle indagini che ne sarebbero potute risultare. Pochi giorni dopo, Jackson ha ricevuto una telefonata da un ispettore della FDA per discutere del suo rapporto, ma le è stato detto che non potevano essere fornite ulteriori informazioni. Non ha poi sentito più nulla.

 

Nel documento informativo di Pfizer presentato a una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 10 dicembre 2020 per discutere la domanda di Pfizer per l'autorizzazione all'uso di emergenza del suo vaccino contro il covid-19, la società non ha fatto menzione dei problemi nel sito di Ventavia. Il giorno successivo la FDA ha rilasciato l'autorizzazione al vaccino. (8)

 

Nell'agosto di quest'anno, dopo la piena approvazione del vaccino Pfizer, la FDA ha pubblicato una sintesi delle sue ispezioni sullo studio cardine dell'azienda. Nove dei 153 siti dello studio sono stati ispezionati. I siti di Ventavia non sono stati elencati tra i nove e negli otto mesi successivi all'autorizzazione di emergenza del dicembre 2020 non sono state effettuate ispezioni nei siti in cui sono stati reclutati gli adulti. L'ufficiale ispettivo della FDA ha osservato: "Nelle ispezioni BIMO [monitoraggio della ricerca biologica] la parte dei dati sottoposti a verifica di integrità è stata limitata perché lo studio era in corso e i dati richiesti per la verifica e il confronto non erano ancora disponibili per l'IND [nuovo farmaco sperimentale]. "

 

Resoconti di altri dipendenti

 

Negli ultimi mesi Jackson ha avuto contatti con diversi ex dipendenti della Ventavia che se ne sono andati o sono stati licenziati dall'azienda. Uno di loro era uno dei funzionari che avevano preso parte alla riunione di fine settembre. In un messaggio di testo inviato a giugno, l'ex funzionario si è scusato dicendo che "tutte le tue lamentele erano giustificate".

 

Due ex dipendenti di Ventavia hanno parlato con il BMJ in modo anonimo per paura di rappresaglie e di perdere le loro prospettive di lavoro nella comunità di ricerca, una roccaforte saldamente unita. Entrambi hanno confermato gli aspetti più rilevanti della denuncia di Jackson. Una ha affermato di aver lavorato su oltre quattro dozzine di studi clinici nella sua carriera, inclusi molti studi di grandi dimensioni, ma di non aver mai sperimentato un ambiente di lavoro così "disordinato" come Ventavia nella sperimentazione Pfizer.

 

"Non ho mai dovuto fare quello che era richiesto, mai", ha detto al BMJ. "Sembrava qualcosa di leggermente diverso dal normale, le cose che erano consentite e quelle che erano richieste".

 

Ha aggiunto che durante la sua permanenza in Ventavia, l'azienda si aspettava un controllo federale, ma il controllo non è mai arrivato.

 

Questa dipendente ha anche detto che dopo che Jackson ha lasciato l'azienda, i problemi alla Ventavia sono continuati. In diversi casi Ventavia non aveva abbastanza dipendenti per fare il tampone a tutti i partecipanti allo studio che riportavano sintomi simili al covid, per testare l'infezione. Benché, come ha osservato la dipendente, il laboratorio confermasse che il covid-19 sintomatico fosse l'endpoint primario dello studio. (Un memorandum di revisione della FDA pubblicato nell'agosto di quest'anno afferma che durante l'intera sperimentazione in 477 casi di persone con sospetto covid-19 sintomatico non sono stati prelevati tamponi).

 

"Non credo che i dati siano stati chiari", ha detto la dipendente sui dati generati da Ventavia per la ricerca Pfizer. "È un pasticcio pazzesco."

 

Anche la seconda dipendente ha descritto l’ambiente alla Ventavia come diverso da tutti quelli che aveva sperimentato nei suoi 20 anni di ricerca. Ha detto al BMJ che, poco dopo il licenziamento di Jackson, la Pfizer è stata informata dei problemi alla Ventavia con la sperimentazione del vaccino e che ha avuto luogo una verifica.

 

Da quando a settembre 2020 Jackson ha segnalato alla FDA i problemi con Ventavia, Pfizer ha assegnato a Ventavia altri quattro appalti di ricerca per studi clinici sui vaccini (vaccino covid-19 nei bambini e giovani adulti, donne in gravidanza e  dose di richiamo, nonché una sperimentazione sui vaccini RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Il comitato consultivo del CDC discuterà la sperimentazione del vaccino pediatrico covid-19 il 2 novembre. 

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BOX 1

FDA - Una storia di supervisione lassista

 

Per quanto riguarda la FDA e gli studi clinici, Elizabeth Woeckner, presidente di Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE) (3), afferma che la capacità di supervisione dell'agenzia è gravemente insufficiente. Se la FDA riceve un reclamo su una sperimentazione clinica, raramente l'agenzia ha il personale disponibile per fare l’ispezione. E a volte il controllo arriva troppo tardi.

 

Per fare un esempio, CIRCARE e l'organizzazione statunitense per la difesa dei consumatori Public Citizen, insieme a dozzine di esperti in salute pubblica, nel luglio 2018 hanno presentato una denuncia dettagliata alla FDA su una sperimentazione clinica che non rispettava le normative per la protezione dei soggetti umani partecipanti (4).  Nove mesi più tardi, nell'aprile 2019, un ispettore della FDA ha ispezionato il sito. Nel maggio di quest'anno la FDA ha inviato una lettera di avvertimento che ha corroborato molte delle affermazioni contenute nelle denunce. Dice la lettera: "Sembra che non abbiate aderito ai requisiti legali applicabili e ai regolamenti della FDA che disciplinano la conduzione delle indagini cliniche e la protezione dei soggetti umani". (5)

 

"C'è una completa mancanza di supervisione delle organizzazioni di ricerca a contratto e delle strutture di ricerca clinica indipendenti", afferma Jill Fisher, professore di medicina sociale presso la University of North Carolina School of Medicine e autrice di Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Prove.

 

 Ventavia e la FDA

 

Un ex dipendente di Ventavia ha dichiarato al BMJ che nella società vi era del nervosismo e si aspettavano un  controllo federale sulla sperimentazione del vaccino Pfizer.

 

"Le persone che lavorano nella ricerca clinica sono terrorizzate dagli audit della FDA", ha detto Jill Fisher al BMJ, ma ha aggiunto che l'agenzia spesso non fa nient’altro che ispezionare i documenti, di solito mesi dopo la fine di una sperimentazione. "Non so perché abbiano così paura di loro", ha affermato. Ma ha detto comunque di essere rimasta sorpresa che l'agenzia non fosse riuscita a ispezionare la Ventavia dopo che un dipendente aveva presentato una denuncia. "Penseresti che se c'è una denuncia specifica e credibile, dovrebbero fare un’indagine", ha detto Fisher.

 

Nel 2007 l'Ufficio dell'ispettore generale del Dipartimento della salute e dei servizi umani ha pubblicato un rapporto sulla supervisione da parte della FDA sugli studi clinici condotti tra il 2000 e il 2005. Il rapporto ha rilevato che la FDA ha ispezionato solo l'1% dei siti di sperimentazione clinica. Le ispezioni effettuate dal ramo della FDA che si occupa di vaccini sono diminuite negli ultimi anni, con solo 50 controlli condotti nell'anno 2020. (7)

 

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 Bibliografia

1↵Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.

2↵Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.

3↵Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.

4↵Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.

5↵Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.

6↵Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.

7↵Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.

8↵FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.

Vaccini Covid-19: corsa all'approvazione definitiva, ma ci sarebbe bisogno di più dati

I produttori dei vaccini Covid-19 stanno spingendo per una loro approvazione definitiva, ma in una pubblicazione di maggio 2021, Peter Doshi, professore all'Università del Maryland ed editore associato del British Medical Journal,  mette in guardia da una approvazione che risulterebbe troppo affrettata.  Una delle cose più gravi che segnala è che negli studi di fase 3 in corso, che dovrebbero finire nel 2023 e che erano stati programmati con un gruppo di controllo che doveva ricevere il placebo (in doppio cieco), il gruppo di controllo è stato praticamente eliminato. Si tratta evidentemente di un fatto gravissimo, perché non saremo mai in grado di valutare pienamente gli effetti avversi provocati dal trattamento nel medio e lungo periodo.  Da segnalare anche che nel mese di giugno 2021 un gruppo di medici, scienziati e pazienti ha presentato una formale petizione alla FDA  per chiedere di rimandare l'approvazione definitiva di questi vaccini, in quanto mancano i dati per poter stabilire che effettivamente i benefici superano i rischi. Nella petizione si suggeriscono anche gli studi ulteriori che sarebbero necessari per dare risposta a queste domande aperte.  

di Peter Doshi, British Medical Journal, 18.5.2021

(traduzione per Vocidallestero di Rosa Anselmi)

Dopo il lancio con autorizzazione d'emergenza, i produttori di vaccini per il covid-19 hanno ora gli occhi puntati sull'approvazione definitiva. Ma cos'è questa fretta, chiede Peter Doshi, e sono accettabili solo sei mesi di dati da studi ormai non più in cieco?

Nell'aprile 2021, Pfizer e Moderna hanno annunciato i risultati di efficacia a sei mesi dagli studi di fase III dei rispettivi vaccini per il covid-19. [1,2]

L'amministratore delegato di Pfizer Albert Bourla ha dichiarato che i dati dell'azienda "confermano il profilo di efficacia e  sicurezza del nostro vaccino e ci consentono di presentare una domanda di registrazione per sostanze biologiche alla FDA [Food and Drug Administration] degli Stati Uniti". [1] E il 7 maggio ha formalmente inoltrato tale domanda che, se avrà successo, farà ottenere al prodotto Pfizer-BioNTech, BNT162b2, l'onore di diventare il primo vaccino per covid-19 approvato dalla FDA.

Perché non dimentichiamo che tutti i vaccini per il covid-19 attualmente in uso negli Stati Uniti sono disponibili solo con autorizzazione di emergenza.

(La situazione è simile in Europa, dove a quattro vaccini per il covid-19 sono state concesse "autorizzazioni condizionali all'immissione in commercio", un meccanismo veloce che può essere usato nelle emergenze. Queste possono essere convertite in "autorizzazioni alla commercializzazione" standard solo in seguito a un riscontro positivo dopo l'autorizzazione, ma questo non è ancora successo per nessun vaccino covid-19 in corso di somministrazione).

Mentre centinaia di milioni di persone in tutto il mondo si vaccinano, mettere in risalto il fatto che nessuno dei vaccini per il covid-19 attualmente in uso sia effettivamente stato "approvato",  può sembrare un gioco di parole. Attraverso un meccanismo di accesso di emergenza noto come Emergency Use Authorisation (EUA), i prodotti che vengono distribuiti rimangono ancora tecnicamente "in fase di sperimentazione". [3] I fogli informativi distribuiti ai vaccinati sono chiari: "Non esiste un vaccino approvato dalla FDA per prevenire il covid-19."[4]

La differenza tra approvazione e autorizzazione è spesso fraintesa dai media [5], anche nella stampa scientifica. Ma è stata il focus di molte discussioni nel settembre 2020, quando, con i grandi studi di fase III di Pfizer e Moderna ben avviati, e le incombenti elezioni presidenziali USA di novembre, molti si preoccupavano delle pressioni politiche che avrebbero portato al lancio di un vaccino non sicuro o inefficace. [6]

La FDA era già stata oggetto di critiche e accusata di essersi piegata alla Casa Bianca nel concedere le autorizzazioni all’uso di emergenza (EUA) di due trattamenti per il covid-19, idrossiclorochina e plasma convalescente. Ma questi timori si sono in gran parte dissipati quando ai primi di ottobre la FDA ha pubblicato delle linee guida sulle sue aspettative per l'EUA. Secondo il documento, almeno la metà dei partecipanti alla sperimentazione avrebbe dovuto essere seguita per almeno due mesi [7]. Questo fatto da solo rendeva pressoché certo che nessun vaccino avrebbe potuto superare il traguardo prima delle elezioni.

La FDA ha anche precisato che avrebbe voluto un vaccino efficace almeno al 50% (con un intervallo di confidenza non inferiore al 30%) contro un endpoint primario di prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 o della malattia da covid-19 di qualsiasi gravità [8] - parametri che aveva definito in precedenza come necessari per l'approvazione. Anche per i parametri non clinici, come la qualità del processo produttivo, la FDA ha connotato le sue aspettative per l'EUA come "molto simili" a quelle per l'approvazione.[3]

Sei mesi: sono sufficienti?

Una differenza cruciale tra l'EUA e l'approvazione (chiamata anche "licenza", e che per i vaccini è conosciuta come BLA (Biologics License Application)) era la durata prevista del follow-up dei partecipanti alla sperimentazione. A differenza della sua precisa indicazione di due mesi per una EUA, la FDA non ha stabilito in modo chiaro un livello minimo per l'approvazione.

Cody Meissner, professore di pediatria alla Tufts University e membro del comitato consultivo della FDA, era curioso. "È possibile prevedere o stimare quando potrebbero essere soddisfatte le condizioni di  sicurezza ed efficacia per la BLA?" ha chiesto Meissner alla riunione del comitato del 10 dicembre, convocato per esaminare la prima autorizzazione di emergenza della FDA per il vaccino Pfizer.

Doran Fink della FDA ha risposto: "Non potrei fare previsioni, ma dirò che abitualmente chiediamo almeno sei mesi di follow-up su un numero significativo di partecipanti agli studi clinici per realizzare un database di sicurezza a sostegno dell'autorizzazione".

Un'approvazione basata su sei mesi di dati rappresenterebbe una delle approvazioni più veloci per un nuovo vaccino nella storia della FDA.  Secondo una recente analisi [9], tra i sei vaccini  approvati dalla FDA dal 2006 gli studi chiave pre-licenza sono durati mediamente 23 mesi.

Sei mesi sembrano anche un perido sostanzialmente più breve di quanto precedentemente previsto nel documento sulle aspettative. Un gruppo di esperti sui vaccini contro il covid-19 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (che comprendeva i regolatori della FDA) nell'agosto 2020 richiedeva un follow-up "almeno fino al 12° mese, o fino a quando un vaccino efficace non sia distribuito a livello locale" [10]. Un altro gruppo, composto da esperti dell’industria e del mondo accademico, si esprimeva nello stesso senso nell'ottobre 2020: "raccomandiamo un follow-up a lungo termine di tutti i partecipanti ... per almeno un anno dopo la randomizzazione" [11].

Sulla carta, gli studi di fase III di Pfizer, Moderna e Janssen hanno tutti una durata di due anni. Ma la posizione ufficiale della FDA sul follow-up minimo prima della licenza è come minimo poco trasparente.

Nelle indicazioni ufficiali dello scorso giugno, l'agenzia dichiarava che, per le domande di licenza,  i partecipanti dovessero essere seguiti per i risultati del covid-19 per "tutto il tempo possibile, idealmente almeno uno o due anni " [12] dalla prima iniezione. Ma lo stesso documento afferma che le valutazioni di sicurezza per "eventi avversi gravi e altri eventi avversi che richiedano cure mediche" dovrebbero essere effettuate "per almeno sei mesi dopo il completamento di tutte le vaccinazioni dello studio. Un monitoraggio sulla sicurezza più lungo può essere giustificato per alcune piattaforme vaccinali".

Alla richiesta di chiarire se la sua guida stesse chiedendo un follow-up di almeno sei mesi o di un anno, un portavoce ha dichiarato al British Medical Journal: "Non abbiamo ulteriori informazioni oltre a ciò che è scritto nel documento di orientamento".

Senza doppio cieco e senza un gruppo di controllo - e per quanto riguarda la sicurezza?

La durata della protezione non è l'unica questione che può essere affrontata da studi più lunghi e controllati col placebo. Essi servono anche a stabilire la sicurezza del vaccino.

"Molto spesso è proprio il fatto di avere un follow-up controllato con placebo che dura nel tempo che ci dà la possibilità di affermare che il vaccino non possa causare qualche evento avverso in un periodo di tempo più lungo, dopo la vaccinazione", ha spiegato Philip Krause della FDA lo scorso dicembre.[13]

Eppure c'è un divario — attualmente di dimensioni sconosciute, ma in crescita — tra le aspettative sui dati controllati con placebo in cieco e la realtà, essendo che, nel giro di poche settimane da quando i vaccini hanno ricevuto una EUA, ai destinatari del placebo è stata offerta la possibilità di vaccinarsi.

Steven Goodman, decano associato di ricerca clinica e traslazionale presso l’Università di Stanford, ha detto alla FDA, in una presentazione su invito lo scorso dicembre, che “una volta che un vaccino è reso ampiamente disponibile ed incoraggiato, il mantenimento di un gruppo di controllo in doppio cieco per un periodo che non sia soltanto simbolico non è più controllabile dai ricercatori (o dalle autorità di controllo) e la pressione eccessiva a vaccinarsi può compromettere l'intera attività di sperimentazione dei vaccini”[14].

La raccomandazione di Goodman era di convertire rapidamente le sperimentazioni in studi crossover, consentendo a quelli del placebo di essere vaccinati (e viceversa),  mantenendo il cieco. Le aziende hanno contestato la fattibilità, definendola "onerosa", e il crossover non si è mai verificato.[15]

Il British Medical Journal ha chiesto a Moderna, Pfizer e Janssen (Johnson and Johnson) quale proporzione dei partecipanti allo studio fosse ora formalmente non in cieco, e quanti originariamente assegnati al placebo avessero ricevuto un vaccino. Pfizer ha rifiutato di dirlo, ma Moderna ha annunciato che "a partire dal 13 aprile, a tutti i partecipanti al placebo è stato offerto il vaccino Moderna covid-19 e il 98% di questi ha effettivamente ricevuto il vaccino"[2].  In altre parole, lo studio non è in cieco e il gruppo placebo non esiste più.

Janssen ha detto al BMJ: "Non abbiamo dati specifici su quanti dei nostri partecipanti allo studio abbiano ricevuto un vaccino fino a questo momento". Ma l'azienda ha confermato che stava implementando un protocollo modificato in tutti i paesi per togliere il cieco a tutti i partecipanti ai suoi due studi di fase III, il primo dei quali ha superato la mediana dei due mesi di follow-up a gennaio.

Non è chiaro come la FDA potrà valutare la perdita  del follow-up in cieco e controllato con placebo, ma solo qualche mese fa l'agenzia aveva affermato che queste proprietà della sperimentazione erano vitali.

"La prosecuzione dopo l'EUA del follow-up controllato con placebo sarà importante e può effettivamente essere fondamentale per garantire che vengano raccolti ulteriori dati di sicurezza ed efficacia a sostegno della presentazione di una domanda di licenza il più presto possibile dopo l'EUA. ... Una volta presa la decisione di togliere il cieco ad uno studio in corso controllato con placebo, tale decisione non può essere ritirata. E quel follow-up controllato è perso per sempre", ha detto la FDA lo scorso ottobre. [3]

Al suo successivo comitato consultivo di dicembre 2020, la FDA ha riaffermato l'importanza del gruppo placebo: "Il follow-up controllato con placebo può essere molto importante per dimostrare che qualsiasi cosa sia successa nel gruppo del vaccino è successa anche nel gruppo placebo. Perché questo è il nostro miglior modo di conoscere." [13]

Che fretta c’è?

L' "Operazione Warp Speed" degli USA ha mantenuto la sua promessa di portare a un nuovo vaccino a tempo di record. Milioni di dosi di vaccini sono somministrate ogni giorno negli Stati Uniti, rendendo manifesto che la mancanza di approvazione della FDA non è una barriera all'accesso. Dunque quale vantaggio c'è nel cercare, e concedere, una BLA?

Il BMJ ha chiesto ai produttori perché stavano cercando di ottenere una BLA. Moderna non ha risposto e Janssen ha solo confermato l'intenzione di richiedere una BLA "più avanti nel 2021". Anche Pfizer  non ha risposto, ma ha invece citato una pagina web della FDA sui dispositivi medici che affermava: "Gli sponsor di prodotti EUA sono incoraggiati a dare seguito all'EUA con una presentazione pre-market in modo da poter rimanere sul mercato una volta che l'EUA non è più in vigore. "[16] Ma gli EUA non hanno una data di scadenza prevista - infatti [14] gli EUA per test diagnostici Zika rimangono attivi nonostante l'emergenza sanitaria pubblica sia terminata nel 2017. [17]

Cody Meissner ha detto al BMJ di vedere alcuni evidenti vantaggi di una BLA rispetto all'EUA. Un vaccino approvato, ad esempio, fornirebbe "un elemento di garanzia", aumentando la fiducia del pubblico nei vaccini, in particolare per coloro che attualmente sono indecisi. Inoltre, aprirebbe la strada alle richieste di risarcimento per danni da vaccino da inserire in un programma di compensazione più consolidato e per aggiungere il vaccino ai programmi finanziati dal governo rivolti ai bambini in difficoltà economica [18].  Infine, potrebbe agevolare una potenziale obbligatorietà della vaccinazione: "E' improbabile che questi vaccini saranno resi obbligatori mentre è in vigore una EUA. Ricordate che attualmente questi vaccini sono ancora considerati sperimentali".

Pur essendo ancora sotto EUA, un numero crescente di istituti di istruzione e di altro tipo hanno già richiesto obbligatoriamente i vaccini, ma il dibattito sulla legalità di queste azioni è incentrato sulla distinzione tra autorizzazione e approvazione [19].

Ma approvare un vaccino per favorire legalmente gli obblighi o convincere le persone della sua sicurezza, probabilmente mette il carro davanti ai buoi. Meissner ha risposto che una BLA non sarà rilasciata fino a quando la FDA non sarà convinta della sicurezza a breve e lungo termine di questi vaccini.

Bibliografia

1.       https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2021/Pfizer-and-BioNTech-Confirm-High-Efficacy-and-No-Serious-Safety-Concerns-Through-Up-to-Six-Months-Following-Second-Dose-in-Updated-Topline-Analysis-of-Landmark-COVID-19-Vaccine-Study/default.asp

2.       https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-provides-clinical-and-supply-updates-covid-19-vaccine

3.       https://www.fda.gov/media/143982/download

4.       https://www.fda.gov/media/144638/download

5.       https://www.latimes.com/science/story/2020-12-12/why-fda-didnt-approve-pfizer-covid-19-vaccine-eua

6.       Avorn et al. Regulatory decision-making on covid-19 vaccines during a public health emergency. JAMA2020;324:1284-5. 

7.       https://www.fda.gov/media/142723/download

8.       Doshi P Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. BMJ2020;371:m4037.

9.       Kesselheim AS et al. An overview of vaccine development, approval, and regulation, with implications for covid-19. Health Aff (Millwood) 2021;40:25-32. 

10.   Krause P et al. World Health Organization Solidarity Vaccines Trial Expert Group. COVID-19 vaccine trials should seek worthwhile efficacy. Lancet 2020;396:741-3. 

11.   Mehrotra DV et al. Clinical endpoints for evaluating efficacy in covid-19 vaccine trials. Ann Intern Med 2021;174:221-8. 

12.   https://www.fda.gov/media/139638/download

13.   https://www.fda.gov/media/144859/download

14.   https://www.fda.gov/media/144354/download

15.   Lenzer J . Covid-19: Should vaccine trials be unblinded? BMJ2020;371:m4956. 

16.   https://www.fda.gov/medical-devices/coronavirus-disease-2019-covid-19-emergency-use-authorizations-medical-devices/faqs-emergency-use-authorizations-euas-medical-devices-during-covid-19-pandemic

17.   Zuckerman DM . Emergency use authorizations (EUAs) versus FDA approval: implications for covid-19 and public health. Am J Public Health 2021;111:1065-9. 

18.   Meissner HC . A viral pandemic, vaccine safety, and compensation for adverse events. JAMA2021;325:721-2. 

19.   https://www.kff.org/coronavirus-covid-19/issue-brief/key-questions-about-covid-19-vaccine-mandates/

 

BMJ - Sulla vaccinazione dei bambini contro il Sars-Cov-2

Un articolo sul British Medical Journal, una delle riviste mediche più autorevoli,  afferma che la vaccinazione anti sars-cov-2 per bambini e ragazzi è con molta probabilità inutile e potrebbe anche essere pericolosa, non solo per i bambini stessi, ma in generale per tutti, in quanto potrebbe aumentare la frequenza e la gravità delle epidemie stagionali. Sarebbe come minimo doveroso ascoltare la voce degli esperti che richiamano  alla necessità di ulteriori studi, prima di autorizzare vaccinazioni di massa caratterizzate da un tal grado di incertezza. 

di Jennie S Lavine, Ottar Bjornstad,  Rustom Antia, 13 Maggio 2021

Attualmente difficile da giustificare  per la maggior parte dei bambini nella maggior parte dei paesi

 

A seguito della diffusa vaccinazione contro il SARS-CoV-2  degli anziani e di altri gruppi altamente vulnerabili, alcuni paesi ad alto reddito stanno ora valutando di vaccinare i bambini; pochi giorni fa, la Food and Drug Administration statunitense ha autorizzato l'uso del vaccino Pfizer/BioNTech nei ragazzi di età compresa tra 12 e 15 anni. Finora i giovani sono stati ampiamente risparmiati dalla forma grave della covid-19 (1,2) e l'importanza della vaccinazione infantile contro i virus respiratori in generale rimane una questione aperta per tre motivi: i limitati benefici della protezione nelle fasce di età che soffrono solo di malattie lievi (3); gli effetti limitati sulla trasmissione a causa della gamma di tipi antigenici e della diminuzione dell'immunità indotta dal vaccino (4); e la possibilità di conseguenze indesiderate legate alle differenze nell'immunità indotta dal vaccino e indotta dall'infezione.(5) 

Discutiamo questi aspetti uno alla volta.

 

Protezione

Il rapporto costi-benefici di qualsiasi campagna vaccinale dipende dall’incidenza della malattia nella popolazione target e dalle risorse disponibili (6). La gravità della Covid-19 nei bambini di età inferiore ai 12 anni è simile a quella dell'influenza (7) e poiché le risorse sanitarie sono ridotte è improbabile che, anche nei paesi ad alto reddito, vaccinare i bambini possa essere una priorità. Dati preliminari suggeriscono che la malattia causata da pericolose varianti rimanga lieve nei bambini piccoli (8,9,10), sebbene resti essenziale un attento monitoraggio delle nuove varianti emergenti. Se emergesse una variante capace di provocare gravi malattie nei bambini (come la sindrome respiratoria mediorientale), vaccinare i bambini potrebbe diventare una priorità.

Inoltre, la vaccinazione può essere particolarmente utile per alcuni sottogruppi. Alcune condizioni croniche, inclusa l'obesità, predispongono i bambini a una covid-19 più grave (11) e quelli in cui sono presenti marcatori di infiammazione e sofferenza cardiaca, come alti livelli di proteina C reattiva, interleuchina-6 e peptide natriuretico cerebrale, hanno maggiori probabilità di sviluppare complicanze gravi come la sindrome infiammatoria multisistemica (12). Gli studi volti a identificare se i marcatori di laboratorio prima dell'infezione possono prevedere il rischio di sindrome infiammatoria multisistemica dovrebbero essere una priorità della ricerca, per aiutare a indirizzare la vaccinazione verso i bambini vulnerabili.

 

Trasmissione

Studi recenti forniscono prove che la vaccinazione di massa riduce la trasmissione del SARS-CoV-2 nella popolazione (13). I bambini e gli adolescenti in età scolare generalmente hanno tassi più elevati di contatto sociale rispetto agli adulti più anziani (14), quindi la vaccinazione dei bambini potrebbe ridurre la circolazione dell'agente patogeno e proteggere dal contagio gli adulti più anziani e più vulnerabili (15). Tuttavia, i bambini sembrano essere meno suscettibili degli adulti sia all'infezione che alla trasmissione del SARS-CoV-2 (16,17) e paesi come la Norvegia hanno mantenuto bassi tassi di trasmissione nonostante l’apertura delle scuole primarie. Entrambi questi fattori suggeriscono un ruolo limitato dei bambini piccoli nel sostenere le catene di trasmissione dell’infezione (18) e che la vaccinazione dei bambini ha probabilmente un ruolo marginale nella riduzione del rischio per gli altri.

Man mano che il virus si adatta al suo ospite umano e all'immunità generata da precedenti infezioni da SARS-CoV-2 e dalle vaccinazioni, vanno emergendo nuove varianti. È quindi essenziale continuare a monitorare la gravità della malattia in tutti i gruppi di età in modo che, se necessario, le strategie di vaccinazione possano essere adattate rapidamente. Ad esempio, gli adulti sembrano mantenere un'immunità sostanziale per almeno otto mesi dopo la vaccinazione o l'infezione naturale (19,20,21), ma se l'invecchiamento del sistema immunitario e l'indebolimento dell'immunità contro le nuove varianti portano a una protezione più breve dalle malattie gravi, un aggiornamento dei vaccini per gli adulti e la vaccinazione dei bambini per ridurre la trasmissione può diventare più desiderabile. Inoltre, l'emergere di varianti con maggiore gravità nei bambini o negli adulti con precedente immunità segnalerebbe un bisogno più urgente di controllare sia la trasmissione che la malattia attraverso la vaccinazione dei bambini.

 

Effetti indesiderati

Sfortunatamente, quando la circolazione del virus diminuisce, l'età dell'infezione primaria aumenta, e poiché l'età è direttamente associata alla patogenicità, vaccinare i bambini potrebbe portare probabilmente a tassi di infezione inferiori, ma a tassi di mortalità più elevati (22). Inoltre, a seconda della durata relativa dell'immunità indotta da vaccini e infezioni e del tasso di cambiamento antigenico virale, la vaccinazione dei bambini potrebbe aumentare la frequenza di grandi epidemie stagionali, portando a un aumento complessivo della morbilità e della mortalità indotte dal virus (5).

Infine, i vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2 inducono maggiori risposte anticorpali rispetto all'infezione naturale, ma possono provocare risposte delle cellule T CD8 meno protettive contro le varianti future (23, 24). Dovrebbero essere condotti ulteriori studi sulle differenze tra immunità indotta da vaccino e da infezione per indagare e quantificare queste differenze.

 

Una decisione ponderata

Se l'infezione infantile (e le riesposizioni negli adulti) continuano a essere generalmente lievi, la vaccinazione infantile non sarà necessaria per fermare la pandemia. I marginali benefici dovrebbero quindi essere considerati nel contesto delle risorse sanitarie locali, dell'equa distribuzione dei vaccini a livello globale e di una comprensione più approfondita delle differenze tra immunità indotta da infezione e da vaccino.

Una volta vaccinati la maggior parte degli adulti, la circolazione di SARS-CoV-2 può in effetti essere desiderabile, poiché è probabile che porti ad un'infezione primaria all'inizio della vita, quando la malattia è lieve, seguita da riesposizioni di richiamo durante l'età adulta quando l'immunità che blocca la trasmissione diminuisce, ma l'immunità che blocca la malattia rimane elevata (22,25).  Ciò manterrebbe moderate le reinfezioni e aggiornata l'immunità.

Tuttavia, il monitoraggio della gravità della malattia rimane fondamentale, sia nei bambini immunodepressi che negli adulti vaccinati o precedentemente infetti, in modo che possiamo adattare le nostre strategie di controllo man mano che il virus si adatta a noi.

 

Riferimenti

 

1 Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics2020;145:e20200702. doi:10.1542/peds.2020-0702 pmid:32179660Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

 2 Tregoning JS, Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunology. Clin Microbiol Rev2010;23:74-98. doi:10.1128/CMR.00032-09 pmid:20065326Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

3 Prosser LA, Bridges CB, Uyeki TM, et al. Health benefits, risks, and cost-effectiveness of influenza vaccination of children. Emerg Infect Dis2006;12:1548-58. doi:10.3201/eid1210.051015 pmid:17176570CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

4 Belongia EA, Sundaram ME, McClure DL, Meece JK, Ferdinands J, VanWormer JJ. Waning vaccine protection against influenza A (H3N2) illness in children and older adults during a single season. Vaccine2015;33:246-51. doi:10.1016/j.vaccine.2014.06.052 pmid:24962752CrossRefPubMedGoogle Scholar

5 de Boer PT, Backer JA, van Hoek AJ, Wallinga J. Vaccinating children against influenza: overall cost-effective with potential for undesirable outcomes. BMC Med2020;18:11. doi:10.1186/s12916-019-1471-x pmid:31931789CrossRefPubMedGoogle Scholar

6 World Health Organization. Vaccines against influenza WHO position paper—November 2012. Wkly Epidemiol Rec2012;87:461-76.pmid:23210147PubMedGoogle Scholar

7 Piroth L, Cottenet J, Mariet AS, et al. Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study. Lancet Respir Med2021;9:251-9. doi:10.1016/S2213-2600(20)30527-0 pmid:33341155CrossRefPubMedGoogle Scholar

8 Santos de Oliveira M, Lippi G,, Henry B. Sudden rise in COVID-19 case fatality among young and middle-aged adults in the south of Brazil after identification of the novel B.1.1.28.1 (P.1) SARS-CoV-2 strain: analysis of data from the state of Parana.medRxiv2021.03.24.21254046. [Preprint.] doi:10.1101/2021.03.24.21254046.CrossRefGoogle Scholar

9 Bhopal SS, Bagaria J, Olabi B, Bhopal R. Children and young people remain at low risk of COVID-19 mortality. Lancet Child Adolesc Health2021;5:e12-3. doi:10.1016/S2352-4642(21)00066-3 pmid:33713603CrossRefPubMedGoogle Scholar

10 Davies NG, Jarvis CI, Edmunds WJ, Jewell NP, Diaz-Ordaz K, Keogh RH, CMMID COVID-19 Working Group. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature2021. doi:10.1038/s41586-021-03426-1 pmid:33723411CrossRefPubMedGoogle Scholar

11 Fernandes DM, Oliveira CR, Guerguis S, et al., Tri-State Pediatric COVID-19 Research Consortium. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 clinical syndromes and predictors of disease severity in hospitalized children and youth. J Pediatr2021;230:23-31.e10. doi:10.1016/j.jpeds.2020.11.016 pmid:33197493CrossRefPubMedGoogle Scholar

12 Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, et al. Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study. Lancet Child Adolesc Health2021;5:323-31. doi:10.1016/S2352-4642(21)00050-X pmid:33711293CrossRefPubMedGoogle Scholar

13 Milman O, Yelin I, Aharony N, et al. SARS-CoV-2 infection risk among unvaccinated is negatively associated with community-level vaccination rates.medRxiv2021.03.26.21254394. [Preprint.] doi:10.1101/2021.03.26.21254394.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

14 Mossong J, Hens N, Jit M, et al. Social contacts and mixing patterns relevant to the spread of infectious diseases. PLoS Med2008;5:e74. doi:10.1371/journal.pmed.0050074 pmid:18366252CrossRefPubMedGoogle Scholar

15 Hilton J, Keeling MJ. Incorporating household structure and demography into models of endemic disease. J R Soc Interface2019;16:20190317. doi:10.1098/rsif.2019.0317 pmid:31387486CrossRefPubMedGoogle Scholar

16 Ismail SA, Saliba V, Lopez Bernal J, Ramsay ME, Ladhani SN. SARS-CoV-2 infection and transmission in educational settings: a prospective, cross-sectional analysis of infection clusters and outbreaks in England. Lancet Infect Dis2021;21:344-53. doi:10.1016/S1473-3099(20)30882-3 pmid:33306981CrossRefPubMedGoogle Scholar

17 Zhang J, Litvinova M, Liang Y, et al. Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China. Science2020;368:1481-6. doi:10.1126/science.abb8001 pmid:32350060Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

18 Brandal LT, Ofitserova TS, Meijerink H, et al. Minimal transmission of SARS-CoV-2 from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August to November 2020. Euro Surveill2021;26:26. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002011 pmid:33413743CrossRefPubMedGoogle Scholar

19 Tarke A, Sidney J, Methot N, et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+ and CD8+ T-cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccines.bioRxiv2021.02.27.433180. [Preprint]. doi:10.1101/2021.02.27.433180Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

20 Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science2021;371:371. doi:10.1126/science.abf4063 pmid:33408181Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

21 Hitchings MDT, Ranzani OT, Scaramuzzini Torres MS, et al. Effectiveness of CoronaVac in the setting of high SARS-CoV-2 P.1 variant transmission in Brazil: A test-negative case-control study.medRxiv 2021.04.07.21255081. [Preprint.]  doi:10.1101/2021.04.07.21255081CrossRefGoogle Scholar

22 Coleman PG, Perry BD, Woolhouse ME. Endemic stability--a veterinary idea applied to human public health. Lancet2001;357:1284-6. doi:10.1016/S0140-6736(00)04410-X pmid:11418173CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

23 Tarke A, Sidney J, Kidd CK, et al. Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence of SARS-CoV-2 epitopes in COVID-19 cases. Cell Rep Med2021;2:100204. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100204 pmid:33521695CrossRefPubMedGoogle Scholar

24 Ivanova EN, Devlin JC, Buus TB, et al. Discrete immune response signature to SARS-CoV-2 mRNA vaccination versus infection.medRxiv2021.04.20.21255677. [Preprint.]pmid:33907755PubMedGoogle Scholar

25 Edridge AWD, Kaczorowska J, Hoste ACR, et al. Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat Med2020;26:1691-3. doi:10.1038/s41591-020-1083-1 pmid:32929268CrossRefPubMedGoogle Schola