BMJ - Ricercatrice denuncia problemi di integrità dei dati nella sperimentazione del vaccino Pfizer

In un'inchiesta pubblicata sul British Medical Journal sulla base della documentazione prodotta da una ricercatrice,  risulta che gli studi clinici condotti da una società che ha collaborato con la Pfizer alla sperimentazione del  vaccino  sono stati condotti in violazione delle regole,  falsificando i dati, smascherando l'identità dei partecipanti in cieco e trascurando gli effetti collaterali.  Gravissima anche la denuncia della supervisione  quanto meno collusa della FDA, che ha ignorato la denuncia della  ricercatrice e risulta aver ispezionato solo una percentuale minima dei siti dove avveniva la sperimentazione sui vaccini. 

di Paul D Thacker, 2 Novembre 2021

La rivelazione di pratiche inadeguate da parte di una società di ricerca che ha collaborato alla sperimentazione del vaccino Pfizer contro il Covid-19 solleva interrogativi sull'integrità dei dati e sulla regolarità della supervisione. 

Nell'autunno 2020 il presidente e amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha pubblicato una lettera aperta rivolta ai miliardi di persone in tutto il mondo che stavano investendo le loro speranze in un vaccino contro il covid-19 sicuro ed efficace capace di porre fine alla pandemia. "Come ho già detto in precedenza, stiamo operando alla velocità della scienza", scriveva Bourla, spiegando al pubblico i tempi in cui ci si sarebbe potuti aspettare l'autorizzazione di un vaccino Pfizer negli Stati Uniti. (1)

Tuttavia, per i ricercatori che quell'autunno stavano testando il vaccino Pfizer in diversi siti in Texas, la velocità potrebbe essere andata a scapito dell'integrità dei dati e della sicurezza dei pazienti. Un direttore regionale che era impiegato presso l'organizzazione di ricerca Ventavia Research Group ha dichiarato al BMJ che la società ha falsificato i dati, ha smascherato i partecipanti in cieco, ha impiegato vaccinatori non adeguatamente formati ed è andata a rilento nel seguire gli eventi avversi riportati nello studio cardine di fase III di Pfizer. Il personale che ha condotto i controlli di qualità è stato sopraffatto dal volume di problemi riscontrati. Dopo aver ripetutamente informato Ventavia di questi problemi, il direttore regionale, Brook Jackson, ha inviato un reclamo tramite e-mail alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Ventavia l'ha licenziata lo stesso giorno. Jackson ha fornito al BMJ dozzine di documenti aziendali interni, foto, registrazioni audio ed e-mail.

 

 Una cattiva gestione del laboratorio

 

Sul suo sito web Ventavia si definisce la più grande società privata di ricerca clinica in Texas ed elenca i molti premi che ha vinto nei suoi lavori per conto terzi. (2)   Tuttavia,  Jackson ha detto al BMJ che, durante le due settimane in cui ha lavorato per Ventavia nel settembre 2020, ha ripetutamente informato i suoi superiori della cattiva gestione del laboratorio, dei problemi di sicurezza dei pazienti e dei problemi di integrità dei dati. Jackson è revisore esperto in studi clinici e in precedenza aveva ricoperto il ruolo di direttore operativo; prima di iniziare a lavorare con Ventavia aveva accumulato oltre 15 anni di esperienza nel coordinamento e nella gestione della ricerca clinica. Esasperata dal fatto che Ventavia non rispondesse ai problemi da lei segnalati, una notte Jackson ha raccolto diversa documentazione, scattando foto sul suo cellulare. Una foto, fornita al BMJ, mostra gli aghi gettati in un sacchetto di plastica a rischio biologico invece che in un contenitore per oggetti taglienti. Un'altra mostra materiali di confezionamento dei vaccini con i numeri di identificazione dei partecipanti alla sperimentazione lasciati in vista, potenzialmente compromettendo la ricerca in cieco. I dirigenti di Ventavia hanno poi contestato a Jackson di aver scattato quelle foto.

 

Lo studio in cieco potrebbe essere stato smascherato anche prima su scala molto più ampia. Secondo il progetto dello studio, il personale responsabile della preparazione e della somministrazione del farmaco (vaccino di Pfizer o placebo) non era in cieco. Ciò avrebbe dovuto essere fatto, per preservare il mascheramento dei partecipanti allo studio e di tutto il personale del sito, compreso il primo ricercatore. Tuttavia, Jackson ha detto al BMJ che a Ventavia le stampe di conferma dell'assegnazione dei farmaci venivano lasciate nelle cartelle dei partecipanti, accessibili al personale non in cieco. Come azione correttiva intrapresa a settembre, a due mesi dall'inizio del reclutamento dei partecipanti allo studio e con circa 1000 partecipanti già arruolati, le liste di controllo della garanzia di qualità sono state aggiornate dando istruzioni al personale di rimuovere le assegnazioni di farmaci dalle cartelle.

 

Nella registrazione di un incontro tenutosi alla fine di settembre 2020 tra Jackson e due direttori, si può ascoltare un dirigente di Ventavia spiegare che la società non era in grado di quantificare i tipi e il numero di errori riscontrati durante l'esame dei documenti della ricerca per il controllo di qualità. "Secondo me, ogni giorno c’è qualcosa di nuovo", afferma un dirigente di Ventavia. "Sappiamo che è un qualcosa di significativo."

 

Ventavia non era al passo con le richieste di inserimento dei dati, mostra un'e-mail inviata da ICON, l'organizzazione di ricerca che ha collaborato con Pfizer alla sperimentazione. In un'e-mail di settembre 2020, ICON ricorda a Ventavia che "l'aspettativa per questo studio è che tutte le query vengano esaudite entro 24 ore".  ICON  quindi evidenzia in giallo le oltre 100 query in sospeso da più di tre giorni. Gli esempi includevano due individui per i quali “il soggetto ha riportato sintomi/reazioni gravi… Secondo il protocollo, i soggetti che manifestano reazioni locali di grado 3 devono essere contattati. Si prega di confermare se è stato effettuato un CONTATTO NON PIANIFICATO e di aggiornare il modulo corrispondente in modo appropriato. Secondo il protocollo della sperimentazione sarebbe dovuto avvenire un contatto telefonico “per accertare ulteriori dettagli e determinare se una visita in loco fosse clinicamente indicata”.

 

Preoccupazioni per l'ispezione della FDA

 

I documenti mostrano che i problemi andavano avanti da settimane. In una lista della "agenda" circolata tra i leader di Ventavia all'inizio di agosto 2020, poco dopo l'inizio della sperimentazione e prima dell'assunzione di Jackson, un dirigente di Ventavia identificava tre membri dello staff del sito con cui "esaminare il problema del diario elettronico/falsificazione dei dati, ecc.” Ad uno di loro era stato "consigliato verbalmente di modificare i dati e di non annotare l'inserimento tardivo", indica una nota.

 

In diversi momenti durante la riunione di fine settembre, Jackson e i dirigenti della Ventavia hanno discusso la possibilità che la FDA si presentasse per un'ispezione (box 1). “Quando arriverà la FDA,  riceveremo almeno una sorta di lettera informativa,. . . sappiatelo", ha dichiarato un dirigente.

La mattina dopo, il 25 settembre 2020, Jackson chiamò la FDA per avvertire delle pratiche scorrette a Ventavia nella sperimentazione clinica del vaccino Pfizer. Segnalò quindi le sue preoccupazioni in una e-mail all'agenzia. Nel pomeriggio Ventavia licenziava Jackson, ritenuta "non adatta", secondo la sua lettera di licenziamento.

 

Come Jackson ha riferito al BMJ, era la prima volta che veniva licenziata nei suoi 20 anni di carriera nella ricerca.

 

I problemi sollevati

 

Nella sua e-mail del 25 settembre alla FDA, Jackson ha scritto che Ventavia aveva arruolato più di 1000 partecipanti in tre siti. Lo studio completo (registrato con NCT04368728)  ha arruolato circa 44.000 partecipanti in 153 siti che includevano numerose aziende commerciali e centri accademici. Ha poi elencato una dozzina di problemi a cui aveva assistito, tra cui:

 

- Partecipanti collocati in un corridoio dopo l'iniezione e non monitorati dal personale clinico

- Mancanza di follow-up tempestivo dei pazienti che manifestavano eventi avversi

- Deviazioni dal protocollo non segnalate

- Vaccini non conservati a temperature adeguate

- Campioni di laboratorio etichettati erroneamente e

- Presa di mira del personale per la segnalazione di questi tipi di problemi.

 

Nel giro di poche ore Jackson ha ricevuto un'e-mail dalla FDA di ringraziamento per le sue preoccupazioni e in cui la si informava che la FDA non poteva rilasciare commenti sulle indagini che ne sarebbero potute risultare. Pochi giorni dopo, Jackson ha ricevuto una telefonata da un ispettore della FDA per discutere del suo rapporto, ma le è stato detto che non potevano essere fornite ulteriori informazioni. Non ha poi sentito più nulla.

 

Nel documento informativo di Pfizer presentato a una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 10 dicembre 2020 per discutere la domanda di Pfizer per l'autorizzazione all'uso di emergenza del suo vaccino contro il covid-19, la società non ha fatto menzione dei problemi nel sito di Ventavia. Il giorno successivo la FDA ha rilasciato l'autorizzazione al vaccino. (8)

 

Nell'agosto di quest'anno, dopo la piena approvazione del vaccino Pfizer, la FDA ha pubblicato una sintesi delle sue ispezioni sullo studio cardine dell'azienda. Nove dei 153 siti dello studio sono stati ispezionati. I siti di Ventavia non sono stati elencati tra i nove e negli otto mesi successivi all'autorizzazione di emergenza del dicembre 2020 non sono state effettuate ispezioni nei siti in cui sono stati reclutati gli adulti. L'ufficiale ispettivo della FDA ha osservato: "Nelle ispezioni BIMO [monitoraggio della ricerca biologica] la parte dei dati sottoposti a verifica di integrità è stata limitata perché lo studio era in corso e i dati richiesti per la verifica e il confronto non erano ancora disponibili per l'IND [nuovo farmaco sperimentale]. "

 

Resoconti di altri dipendenti

 

Negli ultimi mesi Jackson ha avuto contatti con diversi ex dipendenti della Ventavia che se ne sono andati o sono stati licenziati dall'azienda. Uno di loro era uno dei funzionari che avevano preso parte alla riunione di fine settembre. In un messaggio di testo inviato a giugno, l'ex funzionario si è scusato dicendo che "tutte le tue lamentele erano giustificate".

 

Due ex dipendenti di Ventavia hanno parlato con il BMJ in modo anonimo per paura di rappresaglie e di perdere le loro prospettive di lavoro nella comunità di ricerca, una roccaforte saldamente unita. Entrambi hanno confermato gli aspetti più rilevanti della denuncia di Jackson. Una ha affermato di aver lavorato su oltre quattro dozzine di studi clinici nella sua carriera, inclusi molti studi di grandi dimensioni, ma di non aver mai sperimentato un ambiente di lavoro così "disordinato" come Ventavia nella sperimentazione Pfizer.

 

"Non ho mai dovuto fare quello che era richiesto, mai", ha detto al BMJ. "Sembrava qualcosa di leggermente diverso dal normale, le cose che erano consentite e quelle che erano richieste".

 

Ha aggiunto che durante la sua permanenza in Ventavia, l'azienda si aspettava un controllo federale, ma il controllo non è mai arrivato.

 

Questa dipendente ha anche detto che dopo che Jackson ha lasciato l'azienda, i problemi alla Ventavia sono continuati. In diversi casi Ventavia non aveva abbastanza dipendenti per fare il tampone a tutti i partecipanti allo studio che riportavano sintomi simili al covid, per testare l'infezione. Benché, come ha osservato la dipendente, il laboratorio confermasse che il covid-19 sintomatico fosse l'endpoint primario dello studio. (Un memorandum di revisione della FDA pubblicato nell'agosto di quest'anno afferma che durante l'intera sperimentazione in 477 casi di persone con sospetto covid-19 sintomatico non sono stati prelevati tamponi).

 

"Non credo che i dati siano stati chiari", ha detto la dipendente sui dati generati da Ventavia per la ricerca Pfizer. "È un pasticcio pazzesco."

 

Anche la seconda dipendente ha descritto l’ambiente alla Ventavia come diverso da tutti quelli che aveva sperimentato nei suoi 20 anni di ricerca. Ha detto al BMJ che, poco dopo il licenziamento di Jackson, la Pfizer è stata informata dei problemi alla Ventavia con la sperimentazione del vaccino e che ha avuto luogo una verifica.

 

Da quando a settembre 2020 Jackson ha segnalato alla FDA i problemi con Ventavia, Pfizer ha assegnato a Ventavia altri quattro appalti di ricerca per studi clinici sui vaccini (vaccino covid-19 nei bambini e giovani adulti, donne in gravidanza e  dose di richiamo, nonché una sperimentazione sui vaccini RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Il comitato consultivo del CDC discuterà la sperimentazione del vaccino pediatrico covid-19 il 2 novembre. 

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BOX 1

FDA - Una storia di supervisione lassista

 

Per quanto riguarda la FDA e gli studi clinici, Elizabeth Woeckner, presidente di Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE) (3), afferma che la capacità di supervisione dell'agenzia è gravemente insufficiente. Se la FDA riceve un reclamo su una sperimentazione clinica, raramente l'agenzia ha il personale disponibile per fare l’ispezione. E a volte il controllo arriva troppo tardi.

 

Per fare un esempio, CIRCARE e l'organizzazione statunitense per la difesa dei consumatori Public Citizen, insieme a dozzine di esperti in salute pubblica, nel luglio 2018 hanno presentato una denuncia dettagliata alla FDA su una sperimentazione clinica che non rispettava le normative per la protezione dei soggetti umani partecipanti (4).  Nove mesi più tardi, nell'aprile 2019, un ispettore della FDA ha ispezionato il sito. Nel maggio di quest'anno la FDA ha inviato una lettera di avvertimento che ha corroborato molte delle affermazioni contenute nelle denunce. Dice la lettera: "Sembra che non abbiate aderito ai requisiti legali applicabili e ai regolamenti della FDA che disciplinano la conduzione delle indagini cliniche e la protezione dei soggetti umani". (5)

 

"C'è una completa mancanza di supervisione delle organizzazioni di ricerca a contratto e delle strutture di ricerca clinica indipendenti", afferma Jill Fisher, professore di medicina sociale presso la University of North Carolina School of Medicine e autrice di Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Prove.

 

 Ventavia e la FDA

 

Un ex dipendente di Ventavia ha dichiarato al BMJ che nella società vi era del nervosismo e si aspettavano un  controllo federale sulla sperimentazione del vaccino Pfizer.

 

"Le persone che lavorano nella ricerca clinica sono terrorizzate dagli audit della FDA", ha detto Jill Fisher al BMJ, ma ha aggiunto che l'agenzia spesso non fa nient’altro che ispezionare i documenti, di solito mesi dopo la fine di una sperimentazione. "Non so perché abbiano così paura di loro", ha affermato. Ma ha detto comunque di essere rimasta sorpresa che l'agenzia non fosse riuscita a ispezionare la Ventavia dopo che un dipendente aveva presentato una denuncia. "Penseresti che se c'è una denuncia specifica e credibile, dovrebbero fare un’indagine", ha detto Fisher.

 

Nel 2007 l'Ufficio dell'ispettore generale del Dipartimento della salute e dei servizi umani ha pubblicato un rapporto sulla supervisione da parte della FDA sugli studi clinici condotti tra il 2000 e il 2005. Il rapporto ha rilevato che la FDA ha ispezionato solo l'1% dei siti di sperimentazione clinica. Le ispezioni effettuate dal ramo della FDA che si occupa di vaccini sono diminuite negli ultimi anni, con solo 50 controlli condotti nell'anno 2020. (7)

 

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 Bibliografia

1↵Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.

2↵Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.

3↵Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.

4↵Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.

5↵Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.

6↵Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.

7↵Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.

8↵FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.